Medcomm | 美国圣约翰大学陈哲生教授团队解析多药耐药蛋白7结构与功能的关系

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• 2022-11-30
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美国圣约翰大学陈哲生教授团队在Wiley发行的MedComm上发表论文“Insights on the structure–function relationship of humanmultidrug resistance protein 7 (MRP7/ABCC10) frommolecular dynamics simulations and docking studies”，通过分子动力学模拟和对接研究分析人多药耐药蛋白7(MRP 7 / ABC10)的结构与功能关系，成功构建了人类MRP7的同源性模型，阐明了MRP7的结构特征和转运机制，为抗癌药物开发及癌症患者临床治疗提供新的重要理论支持[1]。

MRP7/ ABCC10于2001年从表达序列标签数据库中首次发现，具有转运性质，已被确定为包括长春花生物碱和紫杉烷类化 合物在内的多种抗癌药的外排泵[2，3]。研究表明，MRP7基因表达的下调可增强细胞对化疗药物的敏感性，在获得性MDR和某些癌症的预后中起着重要作用[4]。

为了解MRP7的结构特征，本文首先使用蛋白BLAST算法确定最佳蛋白模板用于MRP7同源建模。结果发现多药耐药蛋白1(MRP1或ABCC1)蛋白序列与人MRP7蛋白具有最高的一致性。因此我们使用MRP1的冷冻电镜结构构建并验证了人MRP7的同源模型(图1)。通过分子分子动力学模拟分析，发现MRP7的分子动力学属性与其他ABC转运蛋白类似，跨膜区域(TMD)和核苷酸结合区(NBD)结构相对稳定，连接TMD2与NBD1的linker结构与蛋白分子动力学的整体不稳定性影响最大。

作者使用已知的MRP7底物和抑制剂以及非调节剂进行分子对接分析，并首次预测了MRP7底物和抑制剂的相互作用模式(图2)，同时也将MRP7与MRP1蛋白进行对比研究，以分析其药物转运谱差异的原因。分子对接结果显示，紫杉醇在MRP 7同源模型中结合分数高于MRP1，而甲氨蝶呤在MRP1结构中的对接分数高于MRP7(图3)。而相关体外实验也表明，MRP7高表达细胞中紫杉醇的半抑制浓度显著降低，但甲氨蝶呤半抑制浓度无显著变化;MRP1高表达细胞中甲氨蝶呤半抑制浓度显著降低，而紫杉醇半抑制浓度在MRP1高表达细胞中无显著变化。

综上所述，本研究通过分子动力学模拟和对接研究，建立了人MRP7同源模型，分析了MRP7的结构特征、转运机制和分子相互作用模式。该研究可能为未来相关癌症患者的临床治疗提供新的理论支撑，为临床医生选择抗癌药物提供参考，以制定和优化化疗方案，降低联合化疗中的协同毒性，从而降低癌症患者的MDR，提高治疗效果和患者生存率。

参考文献：[1] Wang J-Q, Cui Q, Lei Zi-N, et al. Insights on the structure–function relationship of human multidrug resistance protein 7 (MRP7/ABCC10) from molecular dynamics simulations and docking studies. MedComm. 2021;1–15. https://doi.org/10.1002/mco2.65[2] Chen Z-S, Hopper-Borge E, Belinsky MG, Shchaveleva I, Kotova E, Kruh GD. Characterization of the transport properties of human multidrug resistance protein 7 (MRP7, ABCC10). Mol Pharmacol. 2003;63(2):351-358.8.[3] Robles-Fernandez I, Rodriguez-Serrano F, Alvarez P, et al. Anti-tumor properties of natural compounds and related molecules. Recent Pat Anti-Canc. 2013;8(3):203-215[4] Wu K, Yang Y, Zhao J, Zhao S. BAG3-mediated miRNA let-7gand let-7i inhibit proliferation and enhance apoptosis of human esophageal carcinoma cells by targeting the drug transporterABCC10. Cancer Lett. 2016;371(1):125-133.

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